多靶點調控細胞穩(wěn)態(tài)，“抗衰新星”非瑟酮正赴SA-GRAS認證的新未來！
關鍵詞：抗衰
在抗衰領域，新的研究成果與成分不斷涌現(xiàn)，非瑟酮(Fisetin)作為一種天然多酚類物質，正憑借其獨特的多靶點調控細胞穩(wěn)態(tài)的能力，逐漸嶄露頭角，成為備受矚目的 “抗衰新星”。
細胞衰老, 打破細胞穩(wěn)態(tài)
細胞衰老是一種不可逆的細胞周期停滯狀態(tài)，其伴隨著細胞形態(tài)、功能和分泌物的改變。當人體中的細胞分裂次數(shù)增加或遭受外界壓力及損傷后，則會進入衰老狀態(tài)。
衰老細胞本身并非有害，在胚胎發(fā)育的特定階段，如組織形態(tài)建成過程中，其能夠通過分泌特定的信號分子參與細胞間的通訊與組織微環(huán)境的塑造，發(fā)揮短暫的局部積極作用;并且，細胞衰老作為一種保護機制，可以防止受損細胞的增殖，避免癌癥的發(fā)生。
然而，隨著年齡的增長，衰老細胞產生和凋亡的平衡被打破， 衰老細胞在組織和器官中 呈現(xiàn)不斷 累積 的 態(tài)勢 ，過量的衰老細胞積累就變得有害。 衰老細胞持續(xù)分泌包含細胞因子、趨化因子以及蛋白酶等成分的衰老相關分泌表型(SASP)，這些物質會破壞細胞穩(wěn)態(tài)，造成炎癥常態(tài)化，削弱機體的免疫監(jiān)視功能[1]，進而引發(fā)組織功能障礙和多種與年齡相關的健康問題的進展。
圖1. 衰老細胞的特征：細胞衰老與四個特征相關,包括衰老相關分泌表型(SASP);DNA 甲基化;DNA 大分子損傷和蛋白毒性損傷，它們會引發(fā)細胞衰老。
既往研究表明，細胞衰老與免疫功能障礙之間的關系是復雜且雙向的。隨著身體老化，免疫細胞本身也會衰老，導致其識別和清除衰老細胞的能力下降，從而形成一個惡性循環(huán)：
免疫衰老 ：免疫細胞如T細胞、B細胞等，會隨著年齡增長逐漸衰老。衰老的T細胞對病原體的識別和殺傷功能減弱 ，導致免疫應答的強度和持續(xù)時間降低;而衰老的B細胞產生抗體的能力降低 ，導致機體對病原體的體液免疫反應減弱。
免疫逃逸 ：正常情況下，免疫系統(tǒng)能夠識別并清除衰老細胞，但隨著細胞衰老，免疫系統(tǒng)的監(jiān)視功能逐漸下降，無法及時有效地清除衰老細胞，使得衰老細胞發(fā)生免疫逃逸 ，在體內不斷積累，進一步加劇組織功能衰退和炎癥反應，形成惡性循環(huán)。
這些機制凸顯了靶向衰老細胞以恢復免疫功能和減輕年齡相關炎癥的重要性。通過減少衰老細胞的負擔，可能打破慢性炎癥的循環(huán)，從而改善整體健康狀態(tài)。
非瑟酮 ：細胞健康的雙重作用機制
非瑟酮 （Fisetin），是梅奧醫(yī)學中心近年重點關注的一個天然Senolytic（衰老細胞清除劑）成分 ，其存在于草莓、柿子、獼猴桃、桑葚等多種果蔬和植物中。其中，非瑟酮在草莓中含量最高，是一種具有強抗氧化活性和衰老細胞清除活性的天然成分。自2018年以來，多個知名醫(yī)院團隊發(fā)現(xiàn) 非瑟酮 或可通過2個途徑調節(jié)衰老細胞數(shù)量，即減少衰老細胞的形成和清除多余的衰老細胞。
減少衰老細胞的形成：
非瑟酮或可通過調節(jié)細胞內的多條關鍵信號通路，抑制細胞衰老進程：
（1）非瑟酮 可激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）信號通路 ，增強細胞的能量代謝與應激抵抗能力，減少因能量失衡和氧化應激誘導的細胞衰老;
（2）非瑟酮 可 抑制哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信號通路的過度激活 ，避免mTOR異常導致的細胞周期紊亂和衰老相關基因的表達上調;
（3）非瑟酮 還能通過其優(yōu)越的抗氧化作用， 減少細胞內活性氧（ROS）的積累 ，減輕對細胞DNA、蛋白質的損傷，降低細胞衰老發(fā)生的概率。
中國華西醫(yī)院的一項研究發(fā)現(xiàn)，非瑟酮通過AMPK/NF-κB通路，顯著減少了小鼠肺泡上皮內的衰老細胞，降低促炎細胞因子的表達，有效緩解了肺纖維化程度[2]。在另一項針對肺動脈內皮細胞的研究中，非瑟酮可顯著抑制衰老蛋白P21的表達，降低氧化應激水平，從而減少衰老細胞的數(shù)量[3]。
圖2. 非瑟酮減少了小鼠肺上皮細胞的衰老標志物和衰老相關蛋白的表達
清除多余的衰老細胞：
（1）非瑟酮 可通過抑制p53/p21信號通路，誘導衰老細胞的凋亡或自噬；
（2）非瑟酮 還可以調節(jié)免疫系統(tǒng)中自然殺傷細胞（NK cells）和巨噬細胞的功能 ，增強對衰老細胞的識別與清除能力，從而減少組織中的衰老細胞數(shù)量，減輕機體免疫系統(tǒng)的負擔。
在一項衰老細胞清除活性的平行對比實驗中，非瑟酮 展現(xiàn)出明顯的優(yōu)勢，其清除衰老細胞的活性達到68%以上，遠高于槲皮素、白藜蘆醇及姜黃等明星成分 [4]。更值得關注的是，非瑟酮選擇性清除了衰老細胞但不影響健康細胞。
圖3. 非瑟酮的衰老細胞清除活性在11個天然化合物中是最強的
這些結果提示，非瑟酮可能通過多條途徑調節(jié)衰老細胞數(shù)量，加強機體免疫功能。目前，非瑟酮可幫助增強機體免疫功能的潛力已在臨床中得到初步驗證。梅奧醫(yī)學中心2024年發(fā)布的一項大型臨床研究中，536名長新.冠患者接受了多種干預治療，其中44人使用非瑟酮。結果顯示，64%（28/44）的使用者認為 非瑟酮 在改善疲勞、肌肉疼痛和體位性低血壓等癥狀方面具有很好的應用潛力 [5]。這表明非瑟酮可能在支持免疫系統(tǒng)正常功能，促進機體恢復方面有不錯的潛力。
圖4. 針對長新.冠患者的臨床觀察中，補充不同營養(yǎng)素的效果對比
非瑟酮 的多重健康益處
通過調節(jié)衰老細胞數(shù)量和免疫水平，非瑟酮的益處不僅限于細胞衰老，還提供了系統(tǒng)性的健康改善：
皮膚健康支持
皮膚是機體最大的器官，起著重要的保護作用，外在環(huán)境因素和內源性變化均會誘發(fā)皮膚衰老。Kento等人發(fā)現(xiàn)，非瑟酮 可選擇性清除約66%的衰老真皮成纖維細胞，并抑制SASP分泌，延緩皮膚衰老進程；同時， 非瑟酮 還能使膠原蛋白密度增加41.2%，助力皮膚年輕化 [6]。此外，非瑟酮在調節(jié)皮膚相關的自身免疫問題方面也有一定的潛力。Roy T和Xu 等的研究發(fā)現(xiàn)，非瑟酮可通過調節(jié)雷帕霉素靶蛋白/白細胞介素17A（mTOR/IL-17A）或趨化因子（CXCLs）改善銀屑病或系統(tǒng)性紅斑狼瘡[7, 8]。
圖5. 非瑟酮明顯減少真皮的衰老成纖維細胞，以及增加膠原蛋白合成
促進毛發(fā)再生
國際毛發(fā)修復外科學會(ISHRS)報告稱，約3500萬美國男性和2100萬女性具有脫發(fā)困擾;中國脫發(fā)的人數(shù)也已超過2.5億。相關研究顯示，非瑟酮 可增加端粒酶逆轉錄酶（TERT）的表達，誘導毛囊隆起干細胞增殖，連續(xù)使用12天即可刺激毛囊從休止期向生長期轉變，促進毛發(fā)生長 [9, 10];另一方面，非瑟酮還可抑制1型5α-還原酶的活性，抑制睪酮轉化為二氫睪酮，緩解由二氫睪酮引起的雄激素性脫發(fā)癥狀[11]。
圖6.小鼠實驗中，非瑟酮顯著促進毛發(fā)生長
神經與大腦健康支持
在快節(jié)奏的現(xiàn)代社會，壓力、焦慮等情緒易引發(fā)抑郁和神經損傷，已成為嚴重的社會問題，且中樞神經系統(tǒng)中過多炎癥介質和氧化應激也會損害神經健康。非瑟酮可抑制小膠質細胞中一氧化氮合酶（iNOS）、白細胞介素1β（IL-1β）等炎癥介質表達，調節(jié)血清素受體（5-HT3A和5-HT3B）介導的血清素神經傳遞，緩解驚厥、焦慮及炎癥相關的神經損傷[12, 13]。 此外，多巴胺作為大腦中含量豐富的“快樂激素“，能傳遞興奮與快樂，緩解不良情緒。Kanakalath等人發(fā)現(xiàn)，給帕金森小鼠攝入非瑟酮，可使其體內的多巴胺水平提升至原來的1.8-2.2倍[14]。
圖7. 非瑟酮可以使小鼠體內的多巴胺水平提升至原來的1.8-2.2倍
骨骼健康支持
非瑟酮在骨骼健康方面的應用也備受關注，其可通過抑制核因子受體激活因子κB配體(RANKL)信號通路、減少炎癥因子(TNF-α、IL-6)、上調Runt相關轉錄因子2(RUNX2)的表達水平和清除衰老骨細胞等途徑，改善骨質疏松和骨關節(jié)炎[15-18]。目前 非瑟酮 所進行的臨床試驗中，1/3集中于骨骼研究，這也側面反映出 非瑟酮 在骨骼健康中的應用潛力。
圖8. 關于非瑟酮針對骨骼健康方面的臨床研究匯總
BeFisetin ?非瑟酮，SA-GRAS認證質量新標準
高品質原料是所有健康功效以及高品質營養(yǎng)品的基石。BeFisetin?是100%天然來源的高品質非瑟酮原料，作為首個進行SA-GRAS認證的 非瑟酮 品牌原料，BeFisetin?為 非瑟酮 原料的質量和安全樹立了新的標桿。 經過三年的嚴格優(yōu)化，BeFisetin? 已建立了完善的質量標準，預計將于2025年3月完成SA-GRAS 認證。
為了進一步探索非瑟酮的應用潛力，德諾邦尚 Bonerge正在開展一項涉及108名受試者的臨床試驗，評估 非瑟酮 及其與尿石素A和麥角硫因等成分聯(lián)合使用，對皮膚健康的影響。 這項臨床實驗預計將于2025年3月結束，將為非瑟酮在皮膚健康方面的具體作用提供更多的實證依據(jù)。此外，Bonerge計劃啟動另一項正式的隨機雙盲對照臨床試驗，評估非瑟酮對睡眠質量、壓力狀況和情緒健康的影響，以期為非瑟酮的應用提供更多實證依據(jù)，推動非瑟酮市場良性發(fā)展。
未來，隨著德諾邦尚對非瑟酮相關認證的逐步完善，其在膳食補充劑等領域的應用將更加廣泛，為全球消費者的健康老齡化和長期健康管理提供更有力的支持。
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