圍絕經(jīng)期、絕經(jīng)期是婦女從成熟期步人老年期必經(jīng)的時(shí)期，此期伴隨卵巢功能逐步衰退以至衰竭，分泌性激素降低，導(dǎo)致一系列神經(jīng)內(nèi)分泌的平衡失調(diào)，而使機(jī)體產(chǎn)生一些變化與癥狀引起絕經(jīng)綜合征，包括血管舒縮癥狀，神經(jīng)精神癥狀及絕經(jīng)后泌尿生殖系統(tǒng)萎縮性疾病、絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松及阿爾茨海默病等。使用性激素替代治療可以糾正與性激素降低有關(guān)的上述健康問題，從而提高婦女的生活質(zhì)量。在卵巢開始衰退至絕經(jīng)的時(shí)期，稱絕經(jīng)過渡期，常因卵巢不排卵而出現(xiàn)功能失調(diào)性子宮出血稱絕經(jīng)過渡期功血，其危害性是可繼發(fā)貧血及有發(fā)生子宮內(nèi)膜癌的危險(xiǎn)性。

[相關(guān)的藥物]

雌激素、孕激素

1.雌激素

(1)子宮：促進(jìn)子宮肌細(xì)胞增生和肥大;促子宮內(nèi)膜腺體、間質(zhì)及血管生長;使宮頸粘液分泌物增加。

(2)陰道：使陰道上皮細(xì)胞增生和角化，粘膜變厚，增加細(xì)胞內(nèi)糖原含量，使陰道呈酸性。

(3)第二性征：促使乳腺管增生及其他第二性征發(fā)育。

(4)膀胱及尿道：增加粘膜的厚度、肌層張力及功能的完整性，增加盆底組織的彈性。

(5)促進(jìn)水鈉潴留。

(6)促進(jìn)肝臟高密度脂蛋白的合成，抑制低密度脂蛋白的合成;使循環(huán)中HDL升高;LDL、膽固醇降低，減少膽固醇在動脈管壁的沉積。

(7)具有對抗甲狀旁腺素的骨吸收作用，促進(jìn)腸道、腎臟對鈣的吸收、重吸收及鈣鹽和磷鹽在骨質(zhì)中沉積作用，以維持正常骨質(zhì)。

(8)增進(jìn)心臟血流灌注，擴(kuò)張血管，保護(hù)血管內(nèi)皮的作用。

(9)具有親神經(jīng)活性，對神經(jīng)細(xì)胞代謝及其分泌營養(yǎng)生長因子有促進(jìn)作用，并促進(jìn)神經(jīng)元修復(fù)和增進(jìn)突觸聯(lián)系，對大腦記憶及認(rèn)知功能有重要作用。

2.孕激素

(1)子宮：使雌激素作用的增生期子宮內(nèi)膜轉(zhuǎn)化為分泌期內(nèi)膜。

(2)宮頸：使宮頸閉合，粘液變稠。

(3)陰道：使增生陰道上皮中層和表層細(xì)胞脫落加快。

(4)乳房：促進(jìn)乳腺腺泡發(fā)育。

(5)具有對抗甲狀旁腺素的骨吸收作用。

(6)促進(jìn)水鈉排泄。

[選用原則]

1.絕經(jīng)過渡期基本以補(bǔ)充孕激素為主，調(diào)整月經(jīng)周期，防止子宮內(nèi)膜病變。

2.近絕經(jīng)時(shí)或年齡較輕要求有月經(jīng)的婦女可用周期甥性序貫合用雌、孕激素方案。

3.絕經(jīng)一年后或不愿有陰道出血的婦女用雌、孕激素連續(xù)聯(lián)合。

4.絕經(jīng)后期已行子宮切除術(shù)者可補(bǔ)充單一雌激素;有完整子宮者應(yīng)用雌激素加孕激素10～14天以對抗子宮內(nèi)膜過度增生;乏力、性欲低下嚴(yán)重者也可酌情加用雄激素。

5.應(yīng)選用雄激素活性低，對代謝無不良影響的孕激素制劑。

6.應(yīng)以補(bǔ)充天然雌激素為中心，要求血E2水平達(dá)到育齡婦女早卵泡期水平。

7.原則上應(yīng)給最低有效劑量，或根據(jù)臨床反應(yīng)酌情調(diào)整劑量;有子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜異位癥等情況應(yīng)減低雌激素劑量;子宮內(nèi)膜異位癥應(yīng)采用雌孕激素聯(lián)合方案。

8.治療應(yīng)個(gè)體化，并在醫(yī)師監(jiān)測下應(yīng)用。

9.掌握HRT的適應(yīng)證與禁忌證。

適應(yīng)證：絕經(jīng)癥狀嚴(yán)重影響生活質(zhì)量;需要防治絕經(jīng)后期骨質(zhì)疏松。

禁忌證：雌激素依賴性腫瘤;原因不明的陰道出血;嚴(yán)重肝腎疾病;近6個(gè)月內(nèi)血栓栓塞性疾病;結(jié)締組織病;血卟啉癥;腦膜瘤。

10.性激素制劑的選擇

(1)天然雌激素：有微囊型雌二醇、戊酸雌二醇、結(jié)合雌激素、雌三醇。

(2)孕激素：有天然孕酮、17α羥孕酮衍生物及衍生于19去甲睪酮的孕激素。

(3)其它：如甲基異炔諾酮，商品名為利維愛，口服后具雌激素、孕激素及雄激素三相活性。

11.給藥途徑的選擇

(1)口服途徑：簡便且具有肝首過效應(yīng);天然雌激素口服具有升高HDL-C，降低膽固醇的作用，不良肝首過效應(yīng)弱。

(2)經(jīng)皮：可避免肝臟首過效應(yīng)，適用于有胃腸肝膽胰腺疾病及需要避免對肝臟代謝影響的患者，如嚴(yán)重高血壓、血甘油三酯異常升高、糖尿病、栓塞史的婦女，但5%可能有皮膚反應(yīng)，該途徑HDL-C改善較少。

(3)經(jīng)陰道：用量小，局部生效快，主要用于以泌尿生殖道萎縮癥狀為主訴的婦女。

[注意事項(xiàng)]

口服制劑及其常用劑量：

1.雌激素

可周期性或連續(xù)應(yīng)用。

(1)戊酸雌二醇(Estradiol，Valerate，E2V，商品名為補(bǔ)佳樂，Progynova)：每片含1mg。每日服1～2mg。

(2)微粒化17β-雌二醇(Micronized estradiol，商品名為諾坤復(fù)，Estrofem)：每片含1mg。每日服1～2mg。

(3)乙炔雌三醇環(huán)戊醚(尼爾雌醇，維尼安，CEE)：每片含1～2mg。每2周1～2mg或每月5mg。

2.孕激素

與天然雌激素序貫法或聯(lián)合法配伍。

(1)安琪坦膠囊(Utrogestan)：每粒含天然微粒型黃體酮100mg。序貫法從服雌激素后第15天開始加用安琪坦膠囊，每天100～200mg連用10～14天。

(2)甲孕酮(醋酸甲孕酮，Medroxyprogesterone acetate，Provera，MPA)：商品名為安宮黃體酮，每片含2mg。聯(lián)合法每日2.5mg，序貫法于服雌激素的第15天開始加用甲孕酮8～10mg，連用10～14天。

(3)醋酸環(huán)丙孕酮(Cyproterone actate，CPA)：聯(lián)合配方每天1mg。

(4)醋酸甲地孕酮(Megestrol acetate，商品名為婦寧片)：每片1mg，聯(lián)合配方中每天1～2mg。

3.復(fù)方制劑

(1)甲基異炔諾酮(利維愛，Livial，Tibolone)：每片含7-甲基異炔諾酮2.5mg，具有孕激素、雌激素和弱的雄激素性的甾體化合物，每天服1.25～2.5mg或隔日服1.25mg，不必加用孕激素。

(2)序貫法制劑

1)克齡蒙(Climen，德國先靈公司產(chǎn)品)：每盒21片，前11片每片含戊酸雌二醇2mg，后10片每片含戊酸雌二醇2mg和醋酸環(huán)丙孕酮1mg。每天服1片，每月服藥21天，停藥7天。

2)倍美盈(Premelle cycle，惠氏-百宮公司產(chǎn)品)：前14片每片含結(jié)合雌激素0.625mg，后14片每片含結(jié)合雌激素0.625mg和安宮黃體酮5mg，每天服1片，連服28天。

3)諾康律(Trisequens，丹麥諾和諾德公司產(chǎn)品)：每盒28片，前12片每片含雌二醇2mg，中間10片每片含雌二醇2mg和醋酸炔諾酮1mg，后6片每片含雌二醇1mg，每天服1片，連服28天。

(3)聯(lián)合法制劑

1)倍美安(Premelle，惠氏-百宮公司產(chǎn)品)：一盒28片，每片含結(jié)合雌激素0.625mg和安宮黃體酮2.5mg，每天服1片。

2)諾更寧(Kliogest，丹麥諾和諾德公司產(chǎn)品)：一盒28片，每片含17β-雌二醇1mg和醋酸炔諾酮0.5mg，每天服1片。

非腸道途徑制劑及其常用劑量：

1.經(jīng)皮膚

(l)皮貼(Transdermal patch)所含的E2儲存在貼片的基質(zhì)內(nèi)，緩慢、穩(wěn)定地釋放E2。

1)婦舒寧貼膜25和50:每貼含17β-雌二醇分別為5mg和10mg，每天釋放雌二醇分別為25μg和50μg，每周貼2次，每次貼1片，1個(gè)月貼8次。

2)得美素貼片25和50:每片含雌二醇分別為2mg和4mg，每天釋放雌二醇分別為25μg和50μg，每周貼2次，每貼1片，1個(gè)月貼8次。

3)雌二醇控釋貼片(周效)，商品名為伊爾(Ease)貼片：每片含雌二醇2.5mg，皮膚滲透量平均每日為50μg，每周貼一片，連用3周，停藥1周。

(2)皮埋(Subcutaneous pellets)：片內(nèi)有結(jié)晶型E2，植入皮內(nèi)一片，每片有25mg、50mg和100mgE2等，可穩(wěn)定釋放E2 6個(gè)月。

(3)涂抹膠愛斯妥凝膠(Oestrogel)：每支重 30g 或 60g ，每克含天然雌二醇O.6mg，每天涂抹于皮膚1次，每次用半個(gè)至1個(gè)劑量尺，1劑量尺相當(dāng)于 2.5g ，即含雌二醇1.5mg，使婦女血中17β-雌二醇濃度可達(dá)80pg/ml，連用22天。

2.經(jīng)陰道

(1)雌二醇陰道環(huán)(Estring)：每天釋放雌二醇7.5μg，放置1次可維持3個(gè)月。

(2)諾舒芬(Vagifen)含0.025mgE2。

(3)雌三醇栓(Ovestin，商品名為歐維亭，歐加農(nóng)產(chǎn)品)含E30.5mg。

3.注射油劑

(1)苯甲酸雌二醇針劑：有1mg/支，2mg/支，注射1mg作用可維持5天左右，適用于要求較快控制癥狀者。(很少用于激素替代)

(2)黃體酮(Progesterone)：有10mg/支，20mg/支。(很少用于激素替代)

4.左炔諾孕酮子宮內(nèi)裝置(Levonorgestrel，LNG)，商品名為曼月樂：含活性成分左炔諾酮52mg，每24小時(shí)釋放20μg左炔諾酮進(jìn)入宮腔，一次放置官腔可使用5年。局部作用，僅微量進(jìn)血，不影響下丘腦垂體卵巢軸功能。

HRT的副作用及注意點(diǎn)：

(1)陰道出血：分析出血與用藥的關(guān)系，采用雌、孕激素聯(lián)合方案常在服藥的1年內(nèi)發(fā)生激素突破性出血，可通過調(diào)整雌激素量或增加孕激素量止血，所有接受HRT者用藥前必須檢查子宮內(nèi)膜受雌激素影響的狀況。

(2)乳房脹痛：根據(jù)情況采用等待或減量。

(3)頭痛：明確原因，減量。

(4)腫脹：明確原因，除外其他病變，低鹽飲食，利尿劑。

(5)子宮內(nèi)膜癌：采用足量孕激素配伍的HRT一般無子宮內(nèi)膜癌的危險(xiǎn)性。但由于機(jī)體對雌、孕激素反應(yīng)有個(gè)體差異，萎縮性子宮內(nèi)膜也有可能發(fā)生惡變，所以在使用HRT中，應(yīng)當(dāng)作定期監(jiān)測及密切隨訪。

(6)乳腺癌：大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為HRT治療連續(xù)使用不超過五年，乳腺癌發(fā)病率不增加;使用5年以上，乳腺癌發(fā)生的人數(shù)略有增加，雖然目前尚無統(tǒng)計(jì)資料表明雌激素的服用具有促進(jìn)乳腺癌的作用，但長期應(yīng)用加強(qiáng)隨訪，特殊人群如肥胖者乳腺癌高危人群應(yīng)小劑量。

[建議]

因?yàn)榇啤⒃屑に卦谌梭w內(nèi)的吸收與代謝常因人而異，所以凡是接受HRT治療的婦女必須加強(qiáng)隨訪，及時(shí)調(diào)整用藥劑量及適當(dāng)停用。

在接受HRT前醫(yī)生就作全面的病史了解，進(jìn)行體格檢查，子宮頸刮片，血清FSH. LH與E2值的測定，了解原來的水平，決定選用哪一種激素替補(bǔ)治療與使用的劑量。

目前，HRT對改善絕經(jīng)后婦女的絕經(jīng)期癥狀是其他藥物無法替代的，應(yīng)在嚴(yán)格掌握適應(yīng)證禁忌證的情況下應(yīng)用。HRT的臨床應(yīng)用必須權(quán)衡利弊，益處在于改善絕經(jīng)期綜合征，泌尿生殖道萎縮的癥狀、預(yù)防骨質(zhì)疏松癥等。長期應(yīng)用(>4年時(shí)，須考慮相對風(fēng)險(xiǎn)。HRT從絕經(jīng)早期開始使用，收益更大;使用任何HRT藥物時(shí)都應(yīng)堅(jiān)持規(guī)范化的監(jiān)測，包括療效(癥狀、血E2、血脂、骨密度)及安全性(血壓、體重、乳腺、子宮內(nèi)膜厚度、陰道出血情況)，HRT應(yīng)用要個(gè)體化，包括劑量、配伍方案，使用時(shí)間等，需要根據(jù)個(gè)體具體情況進(jìn)行調(diào)整，選用最低有效劑量。用于緩解癥狀，可針對癥狀，短期應(yīng)用直至癥狀緩解消失，通常用藥1～5年。用于退化性疾病的預(yù)防，如骨質(zhì)疏松癥需長期使用一般應(yīng)堅(jiān)持5年以上。