魔法骨髓移植——科學(xué)畫報(bào)2000年第一期
舊文新發(fā)，遺憾的是沒有那些美麗的照片。
十幾年過去了，文章中的HLA-A、b、DRT3對6位的配型仍然是主要的配型位置，同胞移植這6位即可。但是，中華骨髓庫已經(jīng)進(jìn)行了Cw和DQ配型，是10個(gè)位置，而且是高分辨率的配型技術(shù)，更加正確。另外，父母和孩子等親屬之間的單倍移植也越來越成熟，成為重要的選擇之一。當(dāng)時(shí)，中國大陸骨髓庫的自愿者不足1萬人，現(xiàn)在超過120萬人，加上臺(tái)灣的30萬人以上，大部分患者都部分患者尋找造血干細(xì)胞的供給體，為許多患者的生命救濟(jì)提供了有力的保障。目前，從骨髓庫尋找供應(yīng)體進(jìn)行的非血緣關(guān)系異基因移植的療效與同胞合作移植的療效非常接近。十年彈指揮之間，我們的進(jìn)步是巨大的。作為國內(nèi)最早開展非血緣造血干細(xì)胞移植的機(jī)構(gòu)之一，目睹了這一激動(dòng)人心的進(jìn)步。上海長海醫(yī)院血液內(nèi)科王健民
神奇骨髓移植
第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長海醫(yī)院血液內(nèi)科人民解放軍全軍血液病專業(yè)中心王健民
1999年3月初，上海《新民晚報(bào)》發(fā)表了臺(tái)灣慈善基金會(huì)慈善骨髓捐贈(zèng)中心主任、國際著名血液免疫學(xué)家李政道博士專業(yè)來到上海，護(hù)送11100毫升新鮮骨髓患慢性粒白血病的季節(jié)，骨是臺(tái)中某小學(xué)的40歲女教師自愿捐贈(zèng)的HA小季住在第二軍醫(yī)大學(xué)長海醫(yī)院血液內(nèi)科高度清潔的層流病房，他已經(jīng)接受了超大劑量的化療和全身放射治療，希望能夠順利到達(dá)救命的骨髓。
骨髓移植是怎樣回事
近年來，由于媒體的大力宣傳，人們熟悉骨髓移植和骨髓庫兩個(gè)名詞，但對這兩個(gè)名詞的真正意義不大。
骨髓移植是1950年代發(fā)展起來的醫(yī)療技術(shù)。骨髓移植是指把骨髓細(xì)胞從一個(gè)人體內(nèi)移植（一般是通過靜脈輸入）到另一個(gè)人體內(nèi)。確切地說，“骨髓移植”應(yīng)該叫做“造血干細(xì)胞移植”。造血干細(xì)胞是人體所有血細(xì)胞的種子，血液中的紅細(xì)胞、白細(xì)胞(包括粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞)、血小板等多次分化發(fā)育。造血干細(xì)胞有自我復(fù)印(即產(chǎn)生新的造血干細(xì)胞)，自我補(bǔ)充。造血干細(xì)胞移植的過程一般是患者首先進(jìn)行大量的量化療法和放射治療，主要目的是最大限度地殺死患者體內(nèi)的白血病細(xì)胞，二是全面破壞患者體內(nèi)的正常造血功能和免疫功能，使免疫細(xì)胞不能攻擊移植的異體細(xì)胞，為新移植的細(xì)胞提供生存空間。然后將正常人的造血干細(xì)胞輸入患者體內(nèi)，使患者恢復(fù)造血功能和免疫功能，達(dá)到治病的目的。
造血干細(xì)胞通常存在于人體扁骨、不規(guī)則骨和長骨兩端的紅骨髓中，只有極少數(shù)在血液中旅行，醫(yī)生只能通過提取骨髓的道路獲得造血干細(xì)胞，因此這種方法也被稱為骨髓移植。近十年來，隨著科技的進(jìn)步，現(xiàn)在有辦法將骨髓中的造血干細(xì)胞大量釋放到血液中，這個(gè)過程被稱為動(dòng)員。然后通過血細(xì)胞分離機(jī)獲得大量的造血干細(xì)胞進(jìn)行移植，這種方法被稱為外周造血干細(xì)胞移植。也就是說，現(xiàn)在捐骨髓已經(jīng)不再是抽骨髓，而是獻(xiàn)血。
到1970年代，骨髓移植技術(shù)逐漸成熟，許多白血病、惡性腫瘤和血液病患者接受救治，約50%~70%的急性和慢性白血病患者可以長期生存。為發(fā)展該技術(shù)作出重要貢獻(xiàn)的美國醫(yī)學(xué)家托馬斯(E.D.Thomas)獲得了1990年度的諾爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。
骨髓移植首先要進(jìn)行HLA配型
在小季節(jié)進(jìn)行骨髓移植治療，首先要尋找與HLA完全相符的骨髓供應(yīng)體，提供正常的造血干細(xì)胞。
輸血需要配ABO血型，造血干細(xì)胞移植需要先進(jìn)行HLA配型。HLA是“人類白細(xì)胞抗原”的英文縮寫，它是人體細(xì)胞表面的“主要組織相容性復(fù)合物”，是不同個(gè)體的免疫細(xì)胞相互識(shí)別的標(biāo)記，有非常重要的生物學(xué)功能。在移植方面，主要進(jìn)行HLA-A、HLA-B和HLA-DR三對位點(diǎn)的配型，只有兩個(gè)個(gè)體的HLA配型完全相同，才能進(jìn)行造血干細(xì)胞移植，否則可能會(huì)發(fā)生兩種情況，一是病人體內(nèi)的免疫細(xì)胞把植入的供體細(xì)胞當(dāng)作“異物”或“入侵者”進(jìn)行攻擊，稱為“移植排斥反應(yīng)”，其結(jié)果是移植失敗，“種子”不能在病人體內(nèi)植活。另一種可能是供體的造血細(xì)胞在病人體內(nèi)植活，產(chǎn)生大量的免疫活性細(xì)胞，這些細(xì)胞“反客為主”，把病人的組織和細(xì)胞當(dāng)作“異物”和“入侵者”攻擊，最容易受攻擊的組織和器官是皮膚、肝臟和腸道，發(fā)生皮疹、黃疸、轉(zhuǎn)氨酶升高和腹瀉不止甚至血便，稱為移植物抗宿主病（GVHD），嚴(yán)重者可致命。HLA由遺傳決定。人類有23對染色體，來自父母各23條，HLA位于第6對染色體的短臂。理論上，同胞兄弟姐妹中1/4的機(jī)會(huì)HLA配型完全一致的孩子和父母之間只有一半的HLA抗原是一樣的，醫(yī)學(xué)上被稱為半配型，通常不能相互移植。所以骨髓移植最初主要在同胞兄弟姐妹之間進(jìn)行。
小季是獨(dú)生子女，沒有同胞兄弟姐妹可以選擇，怎么辦？這取決于社會(huì)骨髓庫。
社會(huì)骨髓庫的重要意義
親屬中沒有HLA合作供應(yīng)體怎么辦？答案是去社會(huì)尋找沒有血緣關(guān)系的HLA合并供應(yīng)商。但是，由于HLA抗原的高度多態(tài)性，每個(gè)HLA的位置都有數(shù)十個(gè)或數(shù)百個(gè)不同的特異性，排列組合的結(jié)果，在沒有血緣關(guān)系的人中很難找到HLA完全相同的供給體，其概率為1/1000~1/10000。因此，必須建立有數(shù)萬乃至數(shù)十萬、數(shù)百萬自愿者供體的骨髓庫，才有實(shí)際意義。目前，發(fā)達(dá)國家建立了500萬人的社會(huì)骨髓庫，擁有世界性的網(wǎng)絡(luò)，70%需要移植的患者可以得到捐贈(zèng)造血干細(xì)胞來拯救生命。但是，不同的民族、不同的人種、HLA的差異很大，中國人的骨髓移植依賴于建立中國人自己的骨髓庫。
鑒于我國國情，在年輕患者的同胞中尋找HLA合并供應(yīng)商的可能性越來越小，建立社會(huì)骨髓庫，在沒有血緣關(guān)系的人中尋找合適的供應(yīng)商是當(dāng)務(wù)之急。許多臨床實(shí)踐證明，捐贈(zèng)骨髓(通常不到正常人造血干細(xì)胞的1%)不影響健康。如前所說，造血干細(xì)胞具有自我復(fù)制功能，捐贈(zèng)骨髓后人體將在短時(shí)間內(nèi)恢復(fù)原有的造血細(xì)胞數(shù)量。此外，由于技術(shù)的進(jìn)步，現(xiàn)在通過造血干細(xì)胞的動(dòng)員技術(shù)，可以收集約50~200毫升的外周血分離，獲得足夠數(shù)量的造血干細(xì)胞，即外周血干細(xì)胞移植。
所謂的骨髓庫，不是保存大量的骨髓，而是抽取自愿者的幾毫升血用于HLA定型，將資料儲(chǔ)存在計(jì)算機(jī)上。患者需要供應(yīng)體時(shí)，將其HLA資料通過計(jì)算機(jī)搜索配對，由配方捐贈(zèng)骨髓或外周血液移植。所以，確切地說，“骨髓庫”應(yīng)稱為“骨髓捐贈(zèng)者資料庫”。
我國社會(huì)骨髓庫工作起步較晚，1992年由中國紅十字會(huì)率先設(shè)立中華骨髓庫，在北京、上海、浙江、遼寧、福建、陜西等地設(shè)立分公司，但運(yùn)營不理想。目前，上海市紅十字會(huì)設(shè)立的中華上海骨髓庫運(yùn)行最好，經(jīng)過各方面的努力，已有8000多名自愿者，1996年為白血病患者找到HLA合并供應(yīng)體，在上海成功進(jìn)行了中國第一例無血緣關(guān)系外周血干細(xì)胞移植，患者至今生存良好。
為了尋找配型相符的捐贈(zèng)者，小季和父母一起做了HLA配型，去上海紅十字會(huì)申請配對。遺憾的是，由于我國社會(huì)骨髓庫規(guī)模過小，骨髓庫沒有與HLA相符的自愿者。因此，白血病患者們希望很多有愛心的18~45歲的市民參加中華骨髓庫，提高配型成功率，拯救生命。
目前，最大的中國社會(huì)骨髓庫在臺(tái)灣，由慈濟(jì)慈善基金會(huì)骨髓捐贈(zèng)中心管理。經(jīng)與該機(jī)構(gòu)聯(lián)系，終于在臺(tái)灣同胞中找到了與他HLA完全相合的供體，這可是在幾萬人中才有的一對，可見兩岸人民的親情血濃于水！
經(jīng)過個(gè)方面的努力，小季順利地恢復(fù)了正常的造血功能，如今小季移植后已經(jīng)半年了，血象和骨髓象完全正常，也沒有找到慢粒白血病的標(biāo)志染色體――費(fèi)城染色體。日前他來門診隨訪，只見他滿面紅光，又恢復(fù)了往日的瀟灑和自信。
HLA不完全符合親屬之間的造血干細(xì)胞移植
鄭的情況與季節(jié)不同。他是一名14歲的中學(xué)生，患有急性淋巴細(xì)胞白血病，接受化療一年多后復(fù)發(fā)，接受治療緩和。通常，第二次緩和的持續(xù)時(shí)間比第一次短，也就是說，沒有有有效的治療就會(huì)復(fù)發(fā)。經(jīng)醫(yī)生介紹，父母決定為他做造血干細(xì)胞移植。他也是獨(dú)生子女，醫(yī)生先讓他和父母一起做HLA配型。他比季節(jié)幸運(yùn)，他母親的HLA與他大部分合作，只有一個(gè)位置不同(5/6位置相同)，這種情況很少見。其理由是父母的HLA位置正好相同。HLA不全相合移植要比完全相合移植的風(fēng)險(xiǎn)大，主要是發(fā)生嚴(yán)重移植物抗宿主病的發(fā)生率較高。經(jīng)過精心準(zhǔn)備，醫(yī)生們從小鄭母親的血管中抽取了200毫升富含造血干細(xì)胞的血液，徐徐滴入小鄭的血管，終于成功地挽救了他的生命。
HLA位置5/6相同的個(gè)體可以相互移植，4/6、3/6相同(HLA半相符)可以嗎？父母和孩子一定是半合適的，如果能移植的話，理論上大部分患者都可以以父母和孩子為供體移植。關(guān)于這一點(diǎn)，科學(xué)家和醫(yī)務(wù)人員進(jìn)行了很多研究，現(xiàn)在看到了曙光。HLA不完全相符的骨髓不能移植是因?yàn)槠渲泻写罅康膖淋巴細(xì)胞，t淋巴細(xì)胞是免疫攻擊的主要細(xì)胞。如果能夠去除骨髓移植物中的T淋巴細(xì)胞，或者能夠獲得純造血干細(xì)胞，那么就會(huì)大大降低出現(xiàn)移植反彈或者植物抗宿主病的機(jī)會(huì)。眾所周知，造血干細(xì)胞在顯微鏡下無法識(shí)別。但大部分造血干細(xì)胞的表面都有一種叫做CD34的抗原，換句話說，CD34陽性的細(xì)胞中含有大量的造血干細(xì)胞，用特異性抗體與CD34抗原結(jié)合，再經(jīng)過特殊的技術(shù)將造血干細(xì)胞分離出來，用這種細(xì)胞移植，有可能使父母和子女的骨髓相互移植，包括長海醫(yī)院在內(nèi)的國內(nèi)多家醫(yī)院，已經(jīng)有了這一設(shè)備和技術(shù)，但這方面還有不少問題需要解決，目前只試用于少數(shù)經(jīng)過特別挑選的病人。
自體造血干細(xì)胞移植
與小季和小鄭相比，小顧就沒有那么幸運(yùn)了。小顧15歲，也是一個(gè)急性淋巴細(xì)胞白血病患者。他在化療得到緩解后，經(jīng)過HLA模型，從上海骨髓庫找不到合適的供應(yīng)體，也找不到與臺(tái)灣骨髓庫相同的人。急性淋巴細(xì)胞白血病非常容易復(fù)發(fā)，醫(yī)生咨詢他的父母后，決定為他進(jìn)行自體外周血干細(xì)胞移植。
自體造血干細(xì)胞移植可用于無適當(dāng)供應(yīng)體的白血病患者，也可用于惡性淋巴瘤、某些實(shí)體腫瘤、多發(fā)性骨髓瘤、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等嚴(yán)重自身免疫性疾病。以急性白血病為例，治療完全緩解后，通過化學(xué)療法將正常的造血干細(xì)胞動(dòng)員到外周的血液中，采用自己的造血干細(xì)胞，凍結(jié)，對患者進(jìn)行大量的化學(xué)療法和放射治療，殺死體內(nèi)的惡性細(xì)胞，回收采集的自己的細(xì)胞，重建血液和免疫功能，達(dá)到治療目的。白血病緩解期骨髓或外周血中惡性細(xì)胞極少，可視為正常細(xì)胞，但一般復(fù)發(fā)率高于異體移植。但是，人們正在研究去除骨髓移植物中殘留的惡性腫瘤細(xì)胞的特殊凈化方法。這種方法有望進(jìn)一步提高自我移植的療效。上述CD34陽性細(xì)胞分選也可用于此目的。
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除了上述各種移植方法，還有臍帶血造血干細(xì)胞移植等技術(shù)，這里不一一敘述。總就是說，造血干細(xì)胞移植已經(jīng)是一種成熟的臨床治療方法，目前世界上每年接受各種造血干細(xì)胞移植治療的患者在5萬例以上。
科學(xué)畫報(bào)2000年第一期
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