————————————————————————————————————————————容易發(fā)生在中老年人，但近年來發(fā)病率提高，發(fā)病年齡有提前的傾向。

病因和發(fā)病機制不清楚。電離輻射、慢性抗原刺激、EB病毒或卡氏肉瘤相關皰疹病毒感染可能與C-MYC、N-RAS或K-RAS或H-RAS等癌基因的高表現(xiàn)有關。也可能與一些細胞因子有關。IL-6是多發(fā)性骨髓瘤的生長和分化因子。溶骨性病變的發(fā)生可能與IL-1、IL-6、TNF等溶骨因子有關[1]。首都醫(yī)科大學附屬北京朝陽醫(yī)院西院血液與腫瘤科黃仲夏

本病誤診率很高，患者可因發(fā)熱、尿改變、腰腿痛被誤診為呼吸系統(tǒng)感染、腎炎、骨病而延誤病情[1]。在診治中應予足夠重視。

一．易誤診的一些臨床表現(xiàn)[2]：

（一）感染

由于正常免疫球蛋白減少，異常免疫球蛋白增多但無免疫活性；白細胞減少、貧血及放化療等影響正常免疫功能，故易于反復感染。患者可以發(fā)熱作為首發(fā)癥狀就診。易發(fā)生上感、肺炎等呼吸道感染或泌尿系統(tǒng)感染，女性患者更易發(fā)生泌尿系統(tǒng)感染。病程末期，感染是致死的主要原因之一。

因此，中老年患者反復感染，不僅要接受感染治療，還要在接受感染治療的同時，積極尋找是否有原發(fā)病。患者合并骨痛、貧血、出血等應考慮本病的可能性。

(2)骨髓瘤骨病

骨痛和溶骨性骨質破壞是本病的突出臨床表現(xiàn)。骨痛部位最常見于腰背，其次是胸骨、肋骨和下肢骨。

本病患者經(jīng)常發(fā)生嚴重骨質疏松癥，稍微用力或不經(jīng)意間發(fā)生病理性骨折，機械性壓迫引起神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，嚴重者截癱。截癱時間過長即使接受有效治療，患者也很難恢復行走，嚴重影響患者的生存質量。

也可以出現(xiàn)骨骼腫塊，腫瘤細胞從骨髓向外浸潤骨質、骨膜和附近組織形成腫塊。

限于某個部位的孤立性漿細胞瘤很少見，最終可以發(fā)展成多發(fā)性骨髓瘤。

X線檢查在本病診斷中具有重要意義。陽性病變的部位主要是顱骨、骨盆、肋骨、脊椎骨，四肢骨也可見。典型表現(xiàn)為以下三種：①穿鑿樣溶骨性病變，為多發(fā)性類圓形透亮區(qū)，為本病的特殊X線表現(xiàn)。以顱骨、骨盆最易發(fā)現(xiàn)。②彌漫性骨質疏松。③病理性骨折，最常見于下胸椎及上腰椎，也見于肋骨等處。對疑似病例進行核磁共振檢查，明確溶骨性病變的部位。

患者因骨痛或腰腿痛不重視，或在骨科就診，被誤診為扭傷、骨折、骨結核或骨腫瘤而耽誤病情。

因此，嚴重骨質疏松癥或骨折的患者，診斷時應考慮本病。注意血液免疫球蛋白和血清電泳等早期明確診斷。

(3)骨髓瘤腎病

腎病成為本病常見的重要病變。臨床表現(xiàn)是蛋白尿最常見，其次是血尿。晚期可發(fā)展為慢性腎功能不全或尿毒癥，是本病死亡的主要原因之一。

海外研究表明，MM腎病患者病理上腎小球病變輕，小管-間質病變嚴重，患者臨床上高血壓少。

骨髓瘤腎病由多種因素引起，輕鏈蛋白尿對腎小管的損傷和輕鏈在腎小球沉積引起的淀粉樣本變化是主要原因，骨髓瘤細胞浸潤、高鈣、高尿酸血癥等也參與發(fā)病。

免疫分型與腎損關系密切，輕鏈型腎損率最高。

患者可因血尿或蛋白尿就診于腎科或中醫(yī)科，被誤診為腎炎等而長期得不到有效治療，使病情進展至晚期或發(fā)展至尿毒癥。

故對于中老年患者長期蛋白尿、血尿不能明確診斷者，應及時作腎活檢、骨髓穿刺或骨髓、血免疫球蛋白和血清蛋白電泳等骨髓瘤相關檢查。

2.診斷和鑒別診斷:

本病患者初期無骨痛、貧血或血液常規(guī)、尿液常規(guī)變化，診斷主要基于以下三個方面的實驗室檢查[1]:

(1)診斷標準:

1.骨髓漿細胞>10%，異常漿細胞(骨髓瘤細胞主要出現(xiàn)原始漿細胞或幼稚漿細胞)或組織活檢證明為骨髓瘤細胞

2.血清出現(xiàn)大量單克隆免疫球蛋白(單克隆免疫球蛋白)

有條件的醫(yī)院應進一步進行以下檢查:

(1)免疫分型:用患者骨髓進行檢查，CD10、CD19、CD20等b細胞標記表的抵抗、CD38、CD138漿細胞標記表的抵抗率提高。

(2)細胞遺傳學檢查:多為14q+、del(14)、t(11)

(3)β2微球蛋白:血液和尿液中上升，是預后不良因素。尤其是血的含量，不受腎功能的影響。

（二）分型：

在臨床上，根據(jù)血清中M成分的特點可把本病分為IgG、IgA、IgD、IgE、IgM、輕鏈型、雙克隆型和不分泌型等8種類型，其中以IgG型最常見，其次為IgA型。

(3)鑒別診斷:

1.反應性漿液細胞增多癥:結核、傷寒、自身免疫等，一般骨漿液細胞不超過10%，均為成熟漿液細胞。

2.其他產(chǎn)生m蛋白的疾病:慢性肝病、自身免疫、淋巴瘤等惡性腫瘤可產(chǎn)生少量m蛋白。

3.意義不明的單克隆免疫球蛋白血癥(MGUS):血清中M蛋白低于30g/L，骨髓中漿細胞低于10%，無溶性病變、貧血、高鈣血癥和腎功能不全。m蛋白多年來沒有變化。約5%的患者最終發(fā)展成多發(fā)性骨髓瘤。

4.骨轉移癌:多伴骨形成，溶性骨缺損周圍骨密度增加，血清堿性磷酸酶明顯上升。有原發(fā)病灶存在。

三．治療

（一）治療原則：無癥狀穩(wěn)定期骨髓瘤無須治療，定期隨訪；血或尿中M蛋白進行性升高或出現(xiàn)臨床癥狀者，必須治療。年齡小于70歲的患者，若條件允許盡量進行造血干細胞移植。

對于大多數(shù)治療有效的骨髓瘤患者，M蛋白等主要指標在一定時間內穩(wěn)定，進入平臺期，可以給予免疫治療、動態(tài)觀察等。

(2)一般治療:

1.健康宣傳:①骨髓穿刺是診斷本病不可或缺的檢查之一，骨穿刺對人體無傷害，高齡老年患者也可以進行②本病的發(fā)展比急性白血病兇猛，大部分患者可以有效治療病情(3)治療本病的化療方案比較溫和，惡心、嘔吐等胃腸道反應輕微，大部分患者都能忍受④該病不及時診斷，發(fā)展成嚴重的骨病或尿毒癥，給患者和家屬帶來很大的痛苦和經(jīng)濟負擔。家屬和患者應與醫(yī)務人員合作積極治療。

2.一般治療:①無脊柱溶骨性病變者可適當活動，有脊柱病變者應限制活動量，避免壓縮性骨折。②適當補充蛋白質(腎功能不全者應低蛋白質、高熱量飲食)、維生素、電解質等。③化療期間和間歇期間漱口清洗會陰，防止口腔感染、會陰感染和肛周膿腫。

(3)化學療法:

1.住院化學療法方案:馬法蘭和環(huán)磷酰胺對骨髓瘤細胞化學療法有效，但單藥療法效果不如聯(lián)合化學療法。馬法蘭經(jīng)常被腎臟排泄，容易損傷造血干細胞。因此，如果有腎臟病變或準備造血干細胞移植者，應盡量避免使用該藥物。常用的化療方案:

(1)wordVAD方案:v(長春新堿):0.4mg/d，靜置注射，第1~4天a(阿霉素)9mg/m2.d，靜置注射，第1~4天d(地塞米松)40mg/d，靜置注射或口服，第1~4天，第9~12天，第17~20天。每四個星期一的療程。多用于治療復發(fā)、難治性骨髓瘤，效率達30%左右。該方案還可應用腎病變，不損傷造血干細胞，初發(fā)性骨髓瘤患者效率達60%，廣泛應用。

（2） M2方案：長春新鹼1.2mg/m2，靜注，第1天；卡氮芥20mg/m2，靜注，第1天；環(huán)磷酰胺400mg/m2，靜注，第1天；馬法蘭8mg/m2.d，口服，第1~4天；強的松20mg/m2.d，第1~14天。間歇5周重復一個療程。初發(fā)性骨髓瘤患者效率高達60-80%。

(3)MP方案:馬法蘭(M)5mg/m2.d，口服，第1~7天強松(P)40mg/m2.d，第1~7天。過去，該方案被用作骨髓瘤治療的黃金標準方案，但由于強度弱，只用于年老體弱的患者。效率達到55-60%。

2.出院后指導:

①最好在單間，注意房間消毒②臥床不起，活動少③戴口罩，不去公共場所④適當補鈣⑤定期復查血液常規(guī)和骨髓像，了解病情變化，判斷療效。

3．門診治療方案：

（1）MP方案：用法同上。由于此方案組合簡單，毒性低，易于門診實施。

（2）口服反應停[3]：反應停具有調節(jié)免疫和抗血管新生作用，用于本病有效率30%左右。起始劑量為200mg/d，逐步加量，一般為400-600mg/d，最大為800mg/d。無法忍受大量劑量的人，可以使用100-200mg/d，也可以取得良好的療效。主要副作用是頭暈、便秘、手腳麻木等臨床表現(xiàn)。患者可以在門診使用藥物。

(3)三氧化二砷[4]:具有促進凋亡和抗血管新生作用，每天1次，28天1療程[1]。

(4)放射治療:主要用于孤立性和髓外漿細胞瘤的局部放射治療。

(5)免疫治療:

1.干擾素:α-干擾素可以提高患者化療的完全緩解率，延長無病生存率。劑量為300萬u，皮下注射，每隔一天一次。最好用半年以上。注射過程中，患者可能出現(xiàn)發(fā)熱等流感樣癥狀，口服解熱藥即可緩解。易于門診應用。

2．白細胞介素-2或抗白細胞介素-6抗體：主要用于清除殘留病灶。

(6)造血干細胞移植:50歲以下患者應積極進行造血干細胞移植的50-70歲應適當處理，原則上應盡量進行造血干細胞移植的70歲以上不得進行[1，5]。

1.自體造血干細胞移植:多發(fā)性骨髓瘤治療的大進步，其治療效果明顯優(yōu)于正常化療。二次移植的療效更好。可行自體外周血干細胞移植，價格便宜，操作簡單，造血恢復快，已廣泛采用。

2.異基因造血干細胞移植:是根治本病的唯一方法，但相關死亡率高，主要用于有適當供的年輕患者。

(7)對癥治療:

1.抗感染:選擇抗G+菌和抗G-菌的抗生素，同時注意真菌感染的可能性。

2.糾正骨痛和高鈣:給予雙磷酸鹽90小時/次靜脈點滴至少6小時，每月1次。腎功能不全者適當減量。

3.腎功能不全的治療:應避免低蛋白、高卡路里飲食感冒等感染的腎臟損傷藥物的應用糾正便秘、高鈣等，盡快透析治療。

4.病程和預后:

自然病程6-12月，有效化療后，中位生存期可達3年。死亡原因為感染、出血和腎功能不全。

預后與許多因素有關。病程末期、腎功能不全、幼稚漿細胞多、β2微球蛋白和IL-6高水平、CD56或CD138高表現(xiàn)、-13或13q-等均為預后不良因素。

參考文獻

1多發(fā)性骨髓瘤及其相關疾病。候健，傅衛(wèi)軍小編，上海科技出版社，2002。

2..陳世倫、李燕鄉(xiāng)、張鵬等。798例m蛋白陽性患者臨床分析。中國內科雜志，2001，40:398-400

3.Singhall秀，MehtaJ，Desikansikank，下降al.Antitumoractivithofthalidthalidthalidominthalilintrefrefractormalthorthtintfrefrefthomidefthalidomidomintfthalidefththorfthtreftonteftreforfthominteftorffffffffffftrerereftefffffterereffteftefffftereraleffffffftereraleraleffffffffffffffffffterefffffffffffffffterererefffffffffffffffffffffffftrererefffffffffffffffftreroreraleffffffffffffffffffffffffteraleffffffffffffffftrereffffftererororefffffffffffffffffffffftrereffffffffffffffffffffffffffffffffffffffffffffffffffffffffffffffffffffftererererererererererererefffffffffffffffffffft

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黃仲夏

2010-2-4