2023 年 6 月 30 日，翰森制藥自主研發(fā)的 1 類創(chuàng)新藥培莫沙肽(圣羅萊?)獲國家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)批準上市，用于治療因慢性腎臟病(CKD)引起的貧血【1】。與目前廣泛使用的重組人促紅細胞生成素(rHuEPO，以下簡稱促紅素)不同，培莫沙肽是一種人工合成的聚乙二醇(PEG)化促紅細胞生成素模擬肽(erythropoietin mimetic peptide，EMP)【2】，而且是目前腎性貧血領域全球唯一上市的小分子肽類化學藥物。本文將對培莫沙肽的作用機制、臨床證據(jù)進行全面回顧和盤點，從而為臨床決策及合理用藥提供參考依據(jù)。

培莫沙肽：通過噬菌體展示技術獲得的創(chuàng)新小分子肽類化合物

已知短效促紅素rHuEPO是采用基因重組技術合成的生物制劑，長效促紅素如達依泊汀α和甲氧基聚乙二醇紅細胞生成素β均是在rHuEPO基礎上進行結(jié)構(gòu)修飾改造而獲得，因此，它們在分子結(jié)構(gòu)上均與天然EPO高度相似，屬于EPO類似物【3】。

與上述藥物不同，培莫沙肽并不是通過對EPO進行結(jié)構(gòu)修飾而得到，而是通過噬菌體展示(phage display)技術發(fā)現(xiàn)并獲得。這項技術曾于 2018 年獲得諾貝爾化學獎，主要用于新多肽的藥物發(fā)現(xiàn)和研究【4】。

研究人員利用噬菌體展示技術，從噬菌體展示肽庫中通過隨機親和力篩選，分離出與 EPO 受體具有高親和力的小分子多肽，再對該小分子多肽進行 PEG 修飾，從而獲得了全新結(jié)構(gòu)的培莫沙肽(圖1)。

圖1.培莫沙肽的分子結(jié)構(gòu)【2】

由于是通過隨機篩選而不是對天然 EPO 進行結(jié)構(gòu)修飾改造而獲得，因此培莫沙肽與天然 EPO 在氨基酸序列上沒有同源性。理論上即使產(chǎn)生了抗培莫沙肽抗體，通常也不會與內(nèi)源性EPO發(fā)生交叉抗原性，從而更大程度上避免了PRCA 的發(fā)生【5】。

獨特作用機制使得一月一次給藥成為可能

培莫沙肽采用三代分支型 PEG 修飾技術，能夠有效延長半衰期至 70 小時左右，從而延長給藥間隔【2】。然而，培莫沙肽的長效作用并不僅僅是因為半衰期延長?！掇D(zhuǎn)化醫(yī)學雜志》(Journal of Translational Medicine)發(fā)表的一項研究揭示，培莫沙肽通過促進 EPOR 結(jié)合的穩(wěn)定性，并維持 EPOR 在細胞表面的表達，持續(xù)激活下游信號通路，從而延長其促紅效應【6】。

該研究顯示，與 rHuEPO 和達依泊汀 α 注射液相比，培莫沙肽在體外與具有促紅作用的 EPO 受體(EPOR)的結(jié)合更穩(wěn)定且持久，其在 EPOR 上的滯留時間約為 rHuEPO 的 6.4～6.8 倍(表1)，從而可以持續(xù)激活下游信號通路以生成紅細胞【6】。

表1.不同受試藥物與 EPOR 的結(jié)合特性【6】

不僅如此，體外研究中還發(fā)現(xiàn)經(jīng)培莫沙肽處理的 UT-7 細胞在撤藥后表現(xiàn)出更強且更持久的 EPOR 表達(圖2)，這種增強的 EPOR 表達有助于培莫沙肽在撤藥后維持 UT-7 細胞的存活，從而促進 UT-7 細胞增殖和分化為成熟紅細胞【6】。

圖2.不同藥物對 UT-7 細胞表面 EPOR 表達的影響【6】

培莫沙肽臨床數(shù)據(jù)全部來自中國人群，對透析和非透析 CKD 貧血患者均有確切療效

?II期研究證實培莫沙肽呈劑量依賴性升高血紅蛋白水平【6】

兩項分別針對透析和非透析 CKD 貧血患者的 II 期臨床試驗中，患者接受了不同劑量(0.025 mg/kg、0.05 mg/kg、0.08 mg/kg)的培莫沙肽治療，并進行每4周一次、共6次給藥。

透析患者中，首次注射后，0.025 mg/kg 劑量組的血紅蛋白(Hb)水平在第 2 周和第 4 周略有下降，而 0.05 mg/kg 和 0.08 mg/kg 劑量組在第 2 周呈現(xiàn)劑量依賴性的顯著上升。第 2 次給藥后，所有劑量組的Hb水平均顯著上升，約在第 5 次給藥時達到目標范圍(10～12 g/dL)(圖3)。

非透析患者中，首次注射后，第 2 周Hb水平在所有劑量組均有上升，且上升幅度與劑量成正比。第 2 次給藥后，各劑量組的Hb變化趨于穩(wěn)定，并維持在目標范圍內(nèi)。相比基線，0.025 mg/kg、0.05 mg/kg、0.08 mg/kg組的最大Hb平均增幅為1.8706 g/dL、2.0624 g/dL和2.7556 g/dL，呈現(xiàn)出劑量依賴性(圖3)。

圖3. 各治療組Hb水平相對于基線的變化曲線

?III期研究證實培莫沙肽療效非劣于短效促紅素，甚至在升高紅細胞方面表現(xiàn)更優(yōu)

透析人群

《柳葉刀》子刊 EClinicalMedicine發(fā)表的一項針對短效促紅素經(jīng)治的透析貧血患者的隨機、開放性、陽性對照、非劣效性 Ⅲ 期試驗研究，納入來自中國的43 家研究中心共 372 例患者，隨機分配至培莫沙肽組(248 例患者)或短效促紅素組(124 例患者)【7】。

結(jié)果顯示，培莫沙肽組Hb水平從基線至療效評估期的平均變化為0.07(0.92)g/dL，短效促紅素組為-0.22(0.97)g/dL，組間差異為0.29 g/dL(95%CI：0.11～0.47)。表明培莫沙肽在主要療效終點方面非劣效于短效促紅素。此外，置信限下限(0.11)高于零，表明培莫沙肽在療效上具有更優(yōu)的趨勢【7】。

在整個 52 周研究期間，培莫沙肽組的平均Hb水平保持在目標范圍內(nèi)，整個研究期間Hb較基線的平均變化維持在± 1.0 g/dL 以內(nèi)，表明一月一次給藥能夠持續(xù)穩(wěn)定促紅(圖4)【7】。

圖4.研究期間兩組的平均血紅蛋白水平(PPS)【7】

美國腎臟學會(ASN)2024年會發(fā)表的一項事后分析結(jié)果顯示，相比短效促紅素，培莫沙肽使更多的患者Hb水平維持在11~13g/dL(57.5% vs 36.8%，P=0.0002)的目標范圍【8】。對III期透析人群的Hb檢測結(jié)果進行重新統(tǒng)計分析后發(fā)現(xiàn)，培莫沙肽組有高達91.8%的患者實現(xiàn)Hb水平≥ 10g/dL，高于短效促紅素組(88.6%)【9】。

非透析人群

國際腎臟病領域著名期刊《腎臟國際報告》(Kidney International Reports)發(fā)表的一項多中心、隨機、開放標簽、陽性對照、非劣效性Ⅲ 期臨床研究，共納入來自國內(nèi) 38 個中心的 173 例未接受過紅細胞生成刺激劑(ESA)治療的非透析 CKD 貧血患者，評估培莫沙肽(初始劑量0.04 mg/kg，皮下注射，4 周 1 次)對比短效促紅素(初始劑量 6,000 IU/周，每 1～2 周 1 次)治療 52 周的療效和安全性【10】。

結(jié)果顯示，培莫沙肽組療效評估期Hb自基線平均升高19.2 g/L，短效促紅素組則平均升高15.4 g/L，兩組差異為3.8 g/L(95% CI，0.7～6.9，P = 0.02)，達到預設的非劣標準(圖5)。此外，由于 95% CI 下限(0.7)>0，提示培莫沙肽在療效上可能具有更優(yōu)的趨勢，但還需要進一步驗證【10】。

圖5.研究期間每個訪視點平均血紅蛋白水平變化(FAS)【10】

對III期非透析人群的Hb檢測結(jié)果進行重新統(tǒng)計分析后顯示，培莫沙肽組能夠使高達87%的患者實現(xiàn)Hb水平≥ 10g/dL，短效促紅素組為85.4%。提示培莫沙肽在達標率上不亞于短效促紅素【9】。

世界腎臟病大會(WCN)2025大會上發(fā)布的一項針對非透析人群III期研究的事后分析顯示，相比短效促紅素組，培莫沙肽組Hb水平自基線至療效評估期(16~24周)的升高更明顯(1.920 vs 1.542 g/dL，P=0.0163)，尤其在老年、基線eGFR較低等亞組患者中療效更具優(yōu)勢。該研究還發(fā)現(xiàn)，相比短效促紅素，培莫沙肽對鐵代謝影響較小(圖6)，對補鐵的需求更低【11】。

圖6. 補充鐵劑的患者比例及血清鐵(SF)和轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度(TSAT)水平的變化(FAS)【11】

培莫沙肽的安全性：總體上與短效促紅素相當，但心血管不良事件發(fā)生率更低，且有助避免EPO誘導的PRCA

培莫沙肽的總體不良反應發(fā)生率在透析人群中與短效促紅素組接近(23.2% vs 21.0%)【7】，在非透析貧血患者則低于短效促紅素組(19.1% vs 29.3%)【10】。且未出現(xiàn)嚴重過敏反應【7，10】。

?心血管不良事件發(fā)生率低

針對透析人群和非透析人群的III期研究中均發(fā)現(xiàn)，培莫沙肽組的復合安全性事件(包括全因死亡、卒中和心肌梗死)和其他心血管事件(包括需要住院治療的不穩(wěn)定心絞痛和需要住院治療的心力衰竭)發(fā)生率均低于短效促紅素組(圖7)【7，10】。

圖7.兩項 III 期臨床研究中兩組的復合安全性事件和其他心血管事件發(fā)生率【7，10】

針對透析人群的III期研究事后分析還顯示，培莫沙肽組的高血壓、肝毒性和高鉀血癥發(fā)生率也均低于短效促紅素組(圖8)【8】。

圖8.兩組特別關注的治療相關不良事件發(fā)生率

?降低EPO誘導的PRCA風險

rHuEPO與人體內(nèi)源性EPO具有相同的氨基酸序列，在免疫學及生物學特性上與人內(nèi)源性EPO極其相似，因此，兩者有可能產(chǎn)生交叉免疫反應。在長期應用rHuEPO的患者體內(nèi)，會產(chǎn)生抗EPO抗體，這種抗體既針對外源性EPO(即rHuEPO)，也針對內(nèi)源性EPO，最終導致純紅細胞再生障礙性貧血(PRCA)【5】。

達依泊汀-α和CERA與人體內(nèi)源性EPO也具有相同的氨基酸序列，也有可能產(chǎn)生抗EPO抗體及其介導的PRCA。有別于達依泊汀α和CERA，培莫沙肽因其在氨基酸序列上與天然 EPO 沒有同源性，因此不會與內(nèi)源性 EPO 發(fā)生交叉免疫反應，從而更大程度上避免了 PRCA 的發(fā)生【5】。

不僅如此，《腎臟醫(yī)學》(Kidney Medicine)發(fā)表的一項病例報告提示，培莫沙肽對于EPO治療誘導的PRCA可能具有治療作用：1例曾使用短效促紅素和HIF-PHIs治療的糖尿病腎病患者，診斷為PRCA后換用培莫沙肽3個月，Hb從50g/L升高至92g/L(圖9)，且尚未發(fā)現(xiàn)明顯的不良反應，從而為臨床治療EPO誘導的PRCA提供了一種頗具前景的解決方案【12】。

圖9. 血紅蛋白水平變化【12】

結(jié)語

2024 年 2 月，《中華腎臟病雜志》發(fā)布了”長效紅細胞生成刺激劑治療腎性貧血中國專家共識(2024 年版)”，并首次將培莫沙肽納入推薦【5】。2025年1月，我國首個“指導腎性貧血患者自我管理的中國專家共識(2024版)”發(fā)布，該共識指出，腎性貧血患者用藥依從性現(xiàn)狀較差，而半衰期較長藥物(如培莫沙肽等長效制劑)可延長用藥間隔、減少用藥次數(shù)，提高患者治療依從性【13】。

作為腎性貧血領域全球唯一獲批上市的小分子肽類化藥，培莫沙肽以創(chuàng)新的分子結(jié)構(gòu)、長效穩(wěn)定的促紅機制及中國人群循證優(yōu)勢，有望改變腎性貧血的治療格局。其在II/III期臨床研究中所展現(xiàn)出的卓越療效及心血管安全性，及每月一次給藥所帶來的便利性，為患者提供了兼具療效、安全與便捷的優(yōu)化治療方案，彰顯了中國原研藥的臨床價值與競爭力。目前培莫沙肽正在開展多項真實世界研究，以進一步檢驗其在更廣泛人群中的療效和安全性，期待更多的研究數(shù)據(jù)公布，為臨床合理用藥提供指導。

參考文獻：

1.國家藥監(jiān)局批準培莫沙肽注射液上市. https://www.nmpa.gov.cn/yaowen/ypjgyw/ypyw/20230630195113151.html(發(fā)布時間：2023-06-30)

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