難治性特發(fā)性血小板減少性紫癜（ITP）的生物學(xué)因素
——罕見的人類乳頭瘤病毒(HPV)相關(guān)性ITP臨床報(bào)告
王文生朱平馬明信玉積仁王穎(北京大學(xué)第一醫(yī)院血液內(nèi)科北京籍100034)
摘要
目的:特發(fā)性血小板減少性紫癜(Idiopathicthicthrombonictonicticton)是臨床上最常見的出血性疾病。因?yàn)榛颊叩难褐锌梢詸z測(cè)到抗血小板抗體，所以也被稱為免疫性血小板減少性紫癜(Immunethromboytopenicpura、ITP)。通常的治療(皮質(zhì)激素、脾切除等)可以使很多患者(70%左右)的血小板保持在安全水平，但仍有一部分患者對(duì)通常的治療沒有反應(yīng)，或者有反應(yīng)，但不能減量或停藥，是難以治療的ITP。難治性ITP的發(fā)生與許多因素有關(guān)，生物學(xué)因素尤其重要。本文首次通過文獻(xiàn)復(fù)習(xí)報(bào)道了典型的人型乳頭瘤病毒(Humanpapillomavirus、HPV)相關(guān)性難治性ITP，以強(qiáng)調(diào)難治性ITP病因?qū)W診斷和治療的重要性為目的。方法:復(fù)習(xí)ITP相關(guān)生物學(xué)因素研究的最新進(jìn)展，首次報(bào)告罕見人類乳頭瘤病毒(HPV)相關(guān)難治性ITP診療過程，進(jìn)一步闡明難治性ITP相關(guān)生物學(xué)因素的發(fā)現(xiàn)和治療對(duì)難治性ITP的重要意義。結(jié)果:難治性ITP的發(fā)生和持續(xù)性與生物學(xué)因素，特別是病毒因素密切相關(guān)，本例難治性ITP患者ITP的發(fā)生和持續(xù)性是HPV感染引起的，其血小板減少的機(jī)制也以免疫破壞為主，免疫抑制治療有效但不能清除，反而加重HPV感染最終失敗，根治HPV是治愈ITP的關(guān)鍵結(jié)論:難治ITP的發(fā)生和持續(xù)與生物因素，特別是病毒因素密切相關(guān)，與難治ITP相關(guān)的生物因素，特別是病毒因素的發(fā)現(xiàn)和相應(yīng)的治療是治愈ITP的關(guān)鍵。中國新聞發(fā)布會(huì)，中國新聞發(fā)布會(huì)通常的治療措施是皮質(zhì)激素、脾切除、免疫抑制藥等，這些措施可以緩解很多ITP患者(70%左右)的病情，血小板數(shù)達(dá)到安全水平穩(wěn)定，但有些患者對(duì)上述治療措施沒有反應(yīng)或反應(yīng)持續(xù)時(shí)間短，有些患者反應(yīng)好，但藥量減少或停藥難治ITP的原因很多，主要是因?yàn)閷?duì)ITP生物學(xué)的本質(zhì)認(rèn)識(shí)不足[1]，血小板減少的機(jī)制中存在血小板減少等其他機(jī)制，因此有人用血小板生成素和白介素-11等治療ITP取得了一定的效果[1]。即使免疫性血小板減少，免疫破壞機(jī)制的原因也多種多樣，其中生物學(xué)因素尤其是病毒因素非常重要，在治療ITP的同時(shí)，消除相關(guān)病因與治療的成敗有關(guān)。
實(shí)際上病毒感染與ITP的關(guān)系是眾所周知的，但以前急性ITP的發(fā)病可能與病毒感染有關(guān)，據(jù)統(tǒng)計(jì)，80%的急性ITP在病毒感染后經(jīng)常發(fā)生病毒感染相關(guān)性血小板減少，慢性ITP的發(fā)病似乎與病毒感染的關(guān)系不太密切，但隨著病毒感染的病譜的擴(kuò)大，很多慢性持續(xù)性病毒感染也引起了ITP，這里的人類免疫缺陷病毒(HIV)和丙型肝病毒(HCV)是一個(gè)很好的例子。目前，ITP相關(guān)的DNA和RNA病毒已經(jīng)達(dá)到十幾種[3][5]，主要包括皰疹病毒、人類微小病毒B19、麻疹病毒、流行性腮腺炎病毒、風(fēng)疹病毒、肝炎病毒、人類免疫缺陷病毒(HIV)等。
病毒引起的ITP發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，可能包括以下幾點(diǎn)[5]:①病毒抗原與相應(yīng)抗體結(jié)合為免疫復(fù)合物，沉積在血小板和巨大核細(xì)胞上，破壞增加。②病毒可以改變血小板膜糖蛋白的結(jié)構(gòu)，改變抗原性，形成自己的抗體，破壞血小板。③機(jī)體產(chǎn)生的抗病毒抗體通過分子模擬機(jī)制與血小板表面的糖蛋白產(chǎn)生交叉反應(yīng)，或者激活補(bǔ)充系統(tǒng)破壞血小板。④病毒直接作用于巨大核細(xì)胞形成核病毒包復(fù)體，血小板減少。病毒感染后引起自身免疫反應(yīng)的抗原決策群通常位于血小板膜糖蛋白GPIb/IIIA、GPV和GPIb/GPIX?？偩褪钦f，深入研究病毒感染引起的ITP發(fā)病機(jī)制的未知環(huán)節(jié)，有助于對(duì)病毒感染引起的ITP和其他免疫性疾病的預(yù)防和治療提出新的對(duì)策。
上述引起ITP的病毒因素中，麻疹、風(fēng)疹、流行性腮腺炎等感染是急性過程，其病程自限，其引起的ITP也多為急性ITP，呈自限過程。而有些病毒則引起慢性持續(xù)性感染，常常導(dǎo)致慢性ITP。這其中有些感染過程是相當(dāng)隱匿的，在不能判定某種病毒感染為ITP病因的情況下就不能給以相應(yīng)的抗病毒治療，這時(shí)ITP往往成為常規(guī)治療無效的難治性ITP。
有些細(xì)菌也可能引起慢性持續(xù)性感染，它們與難治性ITP的關(guān)系也越來越受到人們的關(guān)注。最近的兩項(xiàng)研究表明，幽門螺旋桿菌(HelicobacterPylori、HP)可以促進(jìn)ITP的發(fā)生和持續(xù)，因此根除HP可以改善ITP的病程，減輕ITP的程度。證據(jù)顯示，最初發(fā)現(xiàn)7例HP感染的ITP患者在根除HP后，ITP好轉(zhuǎn)[6]。之后，研究了30例慢性ITP患者，13/30感染了HP，12/13感染者HP被根除，這12例中6例血小板的計(jì)數(shù)上升了[7]。但是James等先后對(duì)4例和10例感染HP的ITP病人進(jìn)行同樣的HP根除治療，在根除HP后，并沒有發(fā)現(xiàn)血小板計(jì)數(shù)上升[1]。我們也在一些ITP患者中進(jìn)行了HP檢查(13C呼氣試驗(yàn))，4例接受檢查的ITP患者中只有1例HP陽性，該HP陽性患者根除HP治療后血小板數(shù)沒有上升。
表1列出了在ITP患者中發(fā)現(xiàn)的慢性持續(xù)感染的原因，包括HIV1、HCV和HP感染。
表1. ITP病人的持續(xù)性感染
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